Ученые создали универсальный антидот от змеиных укусов

В 2001 году Тим Фриде, после многолетней подготовки, позволил змее укусить себя.

В 2001 году Тим Фриде, после многолетней подготовки, позволил змее укусить себя. Он начал с ядовитых кобр, потому что они опасны — и потому что они были у него под рукой в то время. «Первые несколько укусов были действительно безумными», — говорит он. «Это как укус пчелы, умноженный на тысячу. Я имею в виду, что у вас может быть уровень тревоги, который зашкаливает». Фриде был очарован змеями, сколько себя помнит. Будучи взрослым, его одержимость переключилась на ядовитых змей — и вред, который они причиняют людям во всем мире. Он почувствовал, что самый действенный способ повысить осведомленность о проблеме — позволить себя кусать, неоднократно.

Он признает, что это был «каменистый путь». Сразу же, по его словам, «меня поместили в реанимацию после двух укусов кобры, и я впал в кому на четыре дня». Фриде выздоровел и со временем стал более осторожным. На сегодняшний день, по его оценкам, он добровольно был укушен около 200 раз всевозможными ядовитыми змеями — черными мамбами, тайпанами, кобрами, крайтами и многими другими. Эти змеи могут быть опасными, но ему часто было легче их понять, чем людей. Отношения понятны. «Они хотят меня убить», — говорит он. «Я хочу выжить».

Мотивация Фриде эволюционировала, чтобы увидеть, сможет ли он выработать иммунитет к этой смеси токсинов — чтобы его тело могло предоставить дорожную карту для создания широкого типа противоядия. Теперь, в новой статье в журнале Cell, исследователи говорят, что они сделали именно это, во многом благодаря антителам, которые Фриде выработал за почти четверть века самоотравления.

Ядовитые змеи — глобальная проблема здравоохранения.

Ядовитые змеи — глобальная проблема здравоохранения. Каждый год укусы ядовитых змей убивают десятки тысяч людей во всем мире и приводят к постоянной инвалидности еще нескольких сотен тысяч, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). «Таким образом, они могут потерять конечность, они могут потерять функцию в конечности, они могут в конечном итоге перенести огромные операции, пересадку кожи и тому подобное», — говорит Стюарт Эйнсворт, молекулярный биолог из Ливерпульского университета, который изучает укусы змей, противоядия и роль, которую антитела могут играть в создании более мощных противоядий.

Это особенно серьезная проблема в странах с низким и средним уровнем дохода, а также в странах тропиков. По словам Эйнсворта, в этих местах «огромное бремя укусов змей». Конкретные риски для здоровья варьируются в зависимости от региона мира и видов змей, обитающих там. Например, в Папуа-Новой Гвинее большинство змей производят нейротоксичный яд. Дэвид Уильямс, ученый, который оценивает противоядия для ВОЗ, говорит, что самым большим риском для людей, укушенных этими змеями, является паралич, «который может помешать им контролировать свои дыхательные пути и дыхание, и они потенциально могут задохнуться и умереть в результате этого».

Другие яды могут воздействовать на кровь и вызывать либо отсутствие свертывания, либо слишком быстрое образование сгустков, «что может привести к тому, что пациент, по сути, переживет инсульт или образование сгустка в сосудах сердца и вызовет сердечный приступ», — говорит Уильямс. Некоторые яды вызывают сильную боль, а другие не вызывают боли вообще. Такое разнообразие форм и функций яда является основной причиной, по которой создание широкого универсального противоядия было такой сложной задачей.

Новый подход.

Новый подход. На протяжении десятилетий противоядия получали из антител, вырабатываемых животными, такими как лошади, которым неоднократно вводили небольшие дозы ядов, говорит Уильямс. Их производство значительно улучшилось, но Джейкоб Гланвилл, генеральный директор биотехнологической компании Centivax, задумался о другом подходе.

Несколько лет назад, поработав над проблемой разработки универсальной вакцины против гриппа, он начал думать о том, как создать универсальное противоядие, которое могло бы обезвредить яд всех ядовитых змей. Гланвилл хотел найти общий молекулярный сайт в нескольких змеиных токсинах разных видов змей, который он мог бы использовать в качестве цели. Вместо использования лошади Гланвилл предположил, что у человека, который неоднократно подвергался воздействию большого количества различных ядов, могут быть человеческие антитела, которые могут нацеливаться на такой сайт, чтобы препятствовать действию токсинов.

«Я звонил в виварии в надежде найти неуклюжего исследователя змей», — говорит он, но ничего не получилось. А потом он нашел Тима Фриде. Фриде вспоминает, как Гланвилл сказал ему: «Ты тот, кто мне нужен. Нам нужна твоя кровь. Нам нужны твои антитела». И Фриде согласился.

По словам Гланвилла, «если кто-то и прорвался через проблему заставить иммунную систему сосредоточиться, так это этот парень, благодаря этой повторной стимуляции всеми этими змеями». Как только Фриде согласился участвовать, Гланвилл просканировал его кровь на предмет иммунной памяти. Он искал антитела, которые нейтрализовали нейротоксины нескольких змей.

«И мы нашли ультраширокое антитело, которое обладало этой очень замечательной способностью связываться прямо на консервативном участке, который нейротоксин использует для вызывания паралича», — говорит Гланвилл. Антитело обеспечило мышам полную защиту от пяти змей — черной мамбы и смеси кобр. Поэтому Гланвилл и его коллеги обратились в журнал Cell, чтобы оценить их заинтересованность в публикации исследования.

«Один действительно умный редактор сказал: «Слушайте, антитела — это замечательно, но я думаю, что мы могли бы пойти еще дальше», — вспоминает Питер Квонг, структурный биолог из Колумбийского университета и один из исследователей. «И она предложила что-то вроде рабочего коктейля», который мог бы справиться с еще большим количеством змей. Команда согласилась, что стоит попробовать. Они добавили небольшую молекулу под названием вареспладиб, которая, как уже было показано, действует против некоторых ядов. «И некоторые дополнительные виды внезапно были охвачены, некоторые полностью, а некоторые частично», — говорит Гланвилл.

Команда также вернулась к крови Фриде и нашла второе широкодействующее антитело. «И поэтому мы добавили его, и тогда мы внезапно увидели эту согласованную защиту, которая происходила по всей этой большой панели», — говорит Гланвилл. Этот коктейль из трех компонентов обеспечил мышам полную защиту от 13 видов и частичную защиту от шести других — представляющих собой набор генетически разнообразных ядовитых змей из Азии, Африки, Австралии, Северной Америки и других регионов.

По словам Эйнсворта, который не участвовал в исследовании, есть и другие противоядия, которые могут нейтрализовать широкий набор змей, но это первое, которое сделано с использованием синтетических антител. Продвигаясь вперед.

«Это определенно шаг в правильном направлении, потому что он отвечает на некоторые вопросы, которые у нас есть о том, как правильно разрабатывать универсальные антитела», — говорит Уильямс из ВОЗ, который не участвовал в исследовании.

Но он предостерегает, что дальнейшая разработка этого коктейля в действительно универсальное противоядие неизбежно будет сопряжена с проблемами, включая проведение испытаний на людях и расширение его охвата на гадюк, которые составляют около половины ядовитых змей. Эйнсворт согласен с тем, что результаты убедительны, хотя ему не терпится увидеть, как противоядие действует на людей, особенно учитывая, что яды представляют собой сложные химические составы. «В ядах много разных компонентов», — говорит он. «Вы нейтрализуете только два компонента. Мы не знаем, если мы просто нейтрализуем ключевые компоненты в яде, что будут делать другие токсины? Вот почему очень важно проводить клинические испытания».

Команда Centivax говорит, что их следующие шаги включают тестирование нового коктейля на собаках, укушенных ядовитыми змеями в Австралии. И по мере того, как они продолжают разрабатывать свое противоядие для еще более широкого спектра змей, они планируют включить и гадюк. Гланвилл надеется, что филантропы или фонды помогут оплатить клинические исследования и производство, чтобы сделать полученное противоядие доступным по всему миру. По его оценкам, существует рынок в 600 миллионов долларов в год, но в настоящее время он разделен между несколькими десятками противоядий. Единое противоядие позволило бы Centivax владеть большей частью рынка.

Для Тима Фриде, который сейчас является директором по герпетологии в Centivax, речь идет о помощи людям, пострадавшим от укусов ядовитых змей во всем мире. Когда он услышал, что его антитела помогли создать этот новый противоядный коктейль, он сказал, что был счастлив. «Я не мог в это поверить. Я действительно не мог в это поверить», — говорит он. «Я знаю, что делаю что-то для человечества и отдаю должное науке». По рекомендации Гланвилла, прошло несколько лет с тех пор, как Фриде в последний раз позволял ядовитой змее укусить себя. Но он признается, что скучает по этому, в основном с точки зрения «просто знать, куда можно увести свой ум», — говорит он. «Знать, что ты можешь победить это, сохранить спокойствие и хладнокровие, — это замечательно».